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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上海站“心尚”工作室：真正把旅客的事放在心上******

　　面对今年春运期间日均约23.9万人次的客流量，如何把服务做到旅客心上？铁路上海站“心尚”服务工作室领衔人周绚心里有数。经常一天走两万步，“服务心得”密密麻麻记在两个笔记本上，加入多个残疾人、病友等重点旅客出行微信群……从事铁路客运工作10余年来，周绚热心帮扶了老弱病残孕等重点旅客4万余人。

　　随着疫情防控政策进一步优化，铁路将在今年春运期间迎来出行高峰。从1月7日至2月15日，铁路上海站(下辖上海站、上海南站、上海虹桥站等7个站点)预计发送旅客955万人，同比增长38.7%。为此，铁路上海站在恢复各趟列车开行的同时，增开多个方向旅客列车272对，并将根据客流情况精准实施“一日一图”，通过加开列车、动车组重联、普速列车加挂车厢等方式增加运力。

　　为提升旅客的出行体验，让旅客感受到“被放在心上”的贴心服务，2015年，上海直属站整合上海站、上海南站、上海虹桥站内的雷锋服务站，创建“心尚”服务工作室。周绚是工作室的首批15个“学徒”之一。

　　“要成为‘心尚’工作室的一员，除了业务过硬，还要有服务旅客的热情和发自内心的信念感。”1月7日早上5点，周绚和同为铁路工班长、供职于上海站的丈夫一起出发，分别前往各自的工作岗位。这一天是春运首日，铁路上海站总计发送旅客23.27万人，同比增长45.8%。周绚全天要为40名重点旅客提供服务。到了春运高峰期，她服务的重点旅客数量将会翻一倍。

　　“心尚”服务工作室客运员范皓介绍，《特殊重点旅客登记簿》记录了每天提前通过12306网站或电话预约的重点旅客的信息，包括车次、开车时间、站台等，“比如旅客需要优先进站、需要轮椅等情况，我们都会备注”。

　　范皓2022年进入工作室，成为周绚的徒弟和助手。在她眼中，急旅客之所急是每名“心尚”人的责任，“这种需要和被需要紧密相连，给了我们很大的动力”。

　　上午10点20分，周绚推着轮椅来到上海虹桥站进站口，帮助一位刚出院的老人搭上返乡的列车。把老人安顿好后，她还不忘嘱托列车员到站时帮老人搬下行李，并安全送到接站的家人手中。

　　“因为工作原因我没有办法送妈妈回家，听朋友说铁路也可以提供重点旅客服务，就提前在网上预约了。出发前，‘心尚’服务工作室的工作人员反复给我打电话沟通，不仅让我们体验了便捷的服务，他们的责任心还给了我们安全感。”这位老人的女儿对中青报·中青网记者说。

　　很多常年往返于上海虹桥站和家乡的旅客，都成了周绚的“固定”服务对象。90后女孩任芬就是其中之一。

　　2019年，患有多种罕见疾病的任芬在妈妈的陪同下，在上海多家医院就诊后，被急救车送到上海虹桥站，计划乘高铁返回家乡安徽省全椒县。由于身体不便，她和妈妈到“心尚”服务工作室求助，从此，几乎每月一次的求医往返旅程都有了周绚的细心陪伴和照顾。那时候的她基本不能自理，需要用担架运送。

　　随着身体好转，任芬来上海就诊的时间间隔逐渐延长至3个月、半年、1年，现在已经可以自己操作电动轮椅去看病了。任芬平时会和周绚在线上分享彼此的生活，周绚每年都给任芬寄车站的春运吉祥物。

　　除了帮扶老幼病残孕等重点旅客，“心尚”服务工作室还负责问询服务台的客运业务咨询和站内失物招领。

　　近日，上海虹桥站每天登记失物招领人数有七八十人，物品达三四百件，这些物品由虹桥站内的仓库暂时保管，期限为180天，逾期的物品将交由公安机关处置。

　　负责失物招领的客运员邵晓路介绍，每个负责失物招领的客运员需要值守24小时，从早上开行第一班列车开始，到深夜最后一班列车到站为止。春运开始后，他们平均每天只能睡两三个小时。

　　随着重点旅客服务需求的增加和旅客对温馨快捷服务的认可，“心尚”服务工作室吸纳了越来越多有责任心的年轻人加入。

　　“工作室的28个小伙伴平均年龄只有28岁，基本都是女生，春运期间很辛苦，但都任劳任怨。”周绚说，为了打造优质服务的金字招牌，从去年10月开始，该工作室在线上和铁路候车室发放了关于提升服务质量的调查问卷。在收回的120份问卷中，他们摸到了重点旅客出行的“痛点”，采纳并落实了在无障碍电梯处张贴方位指示标识的建议，便于残疾旅客确认在车站的具体位置并告知工作人员。

　　此外，他们还在各站区设立医疗服务点，邀请医务人员在节前高峰到站坐诊、巡诊，为旅客提供医疗救助，并在各站区工作室内配备“安康袋”，为身体不适的旅客提供姜茶包、润喉糖以及应急药品、冰宝贴等物品。

　　春运是每个铁路人一年中最繁忙的时间段，也是周绚家里最冷清的时候。“每天早出晚归，和爱人一周也见不了几面，孩子就只能交给家里的老人来带。但是她知道爸爸妈妈在送无数人回家团聚，所以很听话，我们也很欣慰。”周绚说。

　　本报上海1月8日电

　　中青报·中青网记者 王一迪 魏其濛 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）